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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

国家医保局：口腔种植体系统集采产生拟中选结果 平均降价55%******

　　中新网1月11日电 据国家医保局消息，1月11日，口腔种植体系统集中带量采购在四川开标，产生拟中选结果。在国家医保局指导和协调下，四川省医保局牵头形成口腔种植体系统省际采购联盟，全国各省份均积极参加。拟中选产品平均中选价格降至900余元，与集采前中位采购价相比，平均降幅55%。本次集采汇聚全国近1.8万家医疗机构的需求量，达287万套种植体系统，约占国内年种植牙数量(400万颗)的72%，预计每年可节约患者费用40亿元左右。

　　本次集采共有55家企业参与，其中39家拟中选，中选率71%。中选企业既包括一些知名国际企业，也包括威海威高、常州百康特等国内企业。集采前价格较高的士卓曼、登士柏、诺保科种植体系统从原采购中位价5000元降至1850元左右，市场需求量最大的奥齿泰、登腾种植体系统从原采购中位价1500元左右降至770元左右，中选产品丰富，实现与临床需求的良好匹配；纳入了四级纯钛及钛合金2种材质性能更好、临床认可度更高的种植体，并覆盖了口腔种植体其他耗材部件，能够满足绝大多数临床使用需求。1.4万家民营医疗机构积极参加此次集采，占医疗机构总数的80%。民营医疗机构的广泛参与将大大方便群众享受价格适宜的种植牙服务。

　　下一步，医保部门将做好集采中选结果落地实施前的准备工作，近期还将对种植牙过程中配套使用的牙冠耗材开展竞价挂网，同步落实口腔种植医疗服务价格全流程调控，使种植牙服务的三类主要费用构成同步下降。通过多项措施协同发力，预计2023年3月下旬到4月中旬，种植牙费用综合治理结果落地实施，患者将全面享受到降价后的种植牙服务。

　　省际联盟联采办负责人回应热点问题：

　　一、本次口腔种植体系统联盟集采是否达到预期目标？

　　答：本次口腔种植体系统集采联盟由四川省医保局牵头，全国所有省份均参加。共有55家企业参与，所有的主流企业均已参加，其中39家拟中选，中选率71%。拟中选产品平均价格降至900余元，与集采前中位采购价相比，平均降幅55%。中选价格区间在约600元至1850元左右。全国共有近1.8万家医疗机构参加报量，汇聚287万套种植体系统需求量，约占国内年种植牙数量(400万颗)的72%，每年可节约费用40亿元左右。中选企业既包括一些知名国际企业，也包括威海威高、常州百康特等国内企业，集采前价格较高的士卓曼、登士柏、诺保科种植体系统从原采购中位价5000元降至1850元左右，市场需求量最大的奥齿泰、登腾种植体系统从原采购中位价1500元降至770元左右，中选产品丰富，可有效满足临床需求。

　　二、群众能以什么价格用上本次集采中选的种植体产品？

　　答：在公立医疗机构，医疗服务项目和医用耗材分开计价收费，医用耗材执行“零差率”销售政策，中选价格就是患者最终向医院支付的种植体价格。

　　在民营医疗机构，口腔种植价格实行市场调节，允许民营医疗机构在种植体中选价格基础上加成一定比例。我们倡导民营医疗机构加价适度，实现患者利益和医疗机构发展的共赢。为保障患者知情权、提高透明度，引导患者作出适宜选择，本次集采中选价格将向社会公开发布，各省医保局官网也将长期公布种植体集采中选价，方便患者对比民营医疗机构加价幅度，引导患者前往价格合理的医疗机构就医。同时，也将对价格虚高、收费不合理、虚假宣传的医疗机构予以公开曝光，引导民营医疗机构制定符合市场竞争规律和群众预期的合理价格，真正让患者享受到集采降价实惠。

　　三、此次集采对群众种植费用的下降和种植服务的拓展有何影响？

　　答：口腔种植的费用大致分为种植体、牙冠和医疗服务三个部分，这也是医保部门开展口腔种植价格综合治理的着力点。本次集采通过“带量”促进竞争，挤出了种植体的价格水分。下一步，四川医保局将于近期率先开展牙冠竞价挂网，促使牙冠价格更加透明合理，其他省份将及时跟进联动四川的牙冠挂网价格。同时，各地医保部门正在按既定目标同步开展口腔种植医疗服务价格全流程调控，通过发挥公立医疗机构价格之“锚”作用，引导民营医疗机构合理定价。通过以上多项治理措施，预计种植一颗牙的整体费用(含医疗服务、种植体和牙冠)有望降低50%左右。当然以上只是平均价格降幅。具体情况中，如果原来价格较高的降幅将更为明显，原来已经平价种植的也将有所降价，总体看群众费用负担将显著减轻。另一方面，由于价格的大幅下降，很多以前因为经济原因而未接受治疗的群众，现在都能承担得起种植牙治疗的费用。据估算，国内种植牙数量将在现有基础上出现明显的增长，这意味着大量新增患者的口腔健康和生活质量，将因为本次种植牙集采而得到明显改善。同时，民营医疗机构的广泛参与有效提升了口腔种植医疗服务的可及性，还有助于群众需求的进一步释放并得到满足。最后，本次集采中众多国内品牌中选，这优化了种植牙耗材的供应结构，有利于国产种植体生产企业的销售和研发，最终将有利于国内患者享受到质优价宜的种植牙产品。

　　四、本次集采中选结果什么时候落地实施？

　　答：中选结果产生后，我们将组织医疗机构确认采购量，并督促中选企业按要求生产、备货。同时，四川省医保局将针对种植牙过程中配套使用的牙冠耗材开展竞价挂网，促使牙冠价格透明，回归合理水平，其他省份也将及时跟进联动四川的牙冠挂网价格。预计本次种植体集采结果及竞价后的牙冠挂网价格将于2023年3月下旬到4月中旬在各省陆续落地实施，届时各地口腔种植医疗服务价格也调整到位，患者将全面享受到降价后的种植牙服务。

　　五、为什么能有那么多民营医疗机构来参加集采？

　　答：4年多来，医药集中带量采购改革在挤出药品耗材价格水分、改善医药流通领域生态方面取得的积极成效深入人心。作为口腔医疗服务的主要提供者，民营医疗机构普遍希望通过集采降低种植牙耗材成本，也希望通过参加联盟集采提高声誉、扩大社会影响力、增加患者认可度，体现社会责任。在行业有意愿、群众有期盼的情况下，有1.4万家民营医疗机构积极响应参加，这将大大方便群众享受价格适宜的种植牙服务。联盟各省份的医保局官网近期起将公布种植体集采中选价以及各地参加集采的民营医疗机构名单等信息。我们也请患者就医时，关注就诊机构是否参与种植牙集采、医疗收费情况等，优先选择合适的医疗机构就医，更好享受政策红利。(中新财经)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）